Ngày 18 tháng 5 năm Kỷ Mão (4 tháng 7 năm 1939), Huỳnh Phú Sổ đứng ra cử hành lễ "Đền linh Khứu Sơn trung thọ mạng" khai đạo, lấy tên là Phật giáo Hòa Hảo, đó vừa là tên quê hương ông vừa có ý nghĩa là "hiếu hòa" và "giao hảo", lại mang một hàm nghĩa là đạo Phật ở làng Hòa Hảo. Từ đó, ông đi chữa bệnh, tiên tri, thuyết pháp và sáng tác thơ văn, kệ giảng. Văn chương của ông bình dân nên dễ đi vào lòng người. Chỉ trong một thời gian ngắn số tín đồ và ảnh hưởng của ông càng ngày càng gia tăng và trở thành một phong trào tín ngưỡng mạnh mẽ khiến Thực dân Pháp lo ngại.

Ngày 18 tháng 8 năm 1940, Thực dân Pháp đưa Huỳnh Phú Sổ đi quản thúc tại Sa Đéc.

Ngày 23 tháng 5 năm 1940, Thực dân Pháp chuyển ông sang quản thúc ở làng Nhơn Nghĩa, tỉnh Cần Thơ nhưng cả hai nơi này đều được đông đảo quần chúng đến xin nghe thuyết pháp và quy y Phật giáo Hòa Hảo.

Vì vậy ngày 28 tháng 7 năm 1940, nhà cầm quyền Pháp đưa Huỳnh Phú Sổ vào bệnh viện Cần Thơ và sau đó chuyển lên nhà thương điên Chợ Quán tại Sài Gòn.

Tháng 6 năm 1941, Huỳnh Phú Sổ bị đưa đi quản thúc ở Bạc Liêu. Tại đây ông không được phép trị bệnh và thuyết pháp.

Tháng 10 năm 1942, trước tin tức người Pháp sẽ đưa Huỳnh Phú Sổ đi đày ở Ai Lao (Lào), các tín đồ Phật giáo Hòa Hảo và hiến binh Nhật đã giải cứu ông đem về Sài Gòn.

Từ tháng 6 đến tháng 8 năm 1945, Huỳnh Phú Sổ đi thuyết pháp và khuyến nông tại 107 địa điểm ở các tỉnh miền Tây Nam Bộ.